如今，几乎每位研究人员都或多或少地知道生成诱导多能干细胞（iPSC）的配方。拿出体细胞，加入四种转录因子，等待几个星期，搞定！

不过，这其中到底发生了什么，却是一个谜，人们想了解却还未了解。显然，这涉及到表观遗传学：从成纤维细胞转变成iPSC，意味着那些过去关闭的基因必须再次启动。其他基因，比如细胞分化的标志，则必须调低。

西奈山医院Lunenfeld-Tanenbaum研究所的资深科学家Andras Nagy谈道：“每个细胞的基因组都几乎是相同的。表观基因组哪些基因表达，哪些蛋白合成。”

这些变化反映在基因组规模的多个变量上，包括DNA甲基化、染色质修饰、长链非编码RNA的表达及其他。它们被统称为“染色质动力学（chromatin dynamics）”，对细胞中的一切都很关键。

染色质动力学研究基本上是通过基因组规模的染色质免疫沉淀（ChIP-Seq）或DNA甲基化分析（亚硫酸氢盐测序），在一段时间内收集表观基因组的数据集。理论上虽然很简单，但这些研究仍然是浩大的工程。

比如Project Grandiose，去年十二月在Nature和Nature Communications上发表五篇文章，从客观角度深入分析了细胞重编程。这项研究正是由Lunenfeld-Tanenbaum研究所牵头的。

据Nagy介绍，Project Grandiose（宏大计划）这个名字正反映了他们的努力程度。五十名科学家耗时四年，每天研究数千万个细胞，记录从成纤维细胞到iPS细胞的过程中伴随的转录、蛋白质组和表观基因组的变化。在表观基因组研究中，他们通过亚硫酸氢盐测序了解DNA甲基化，通过RNA-Seq监控非编码RNA的转录，通过ChIP-Seq研究组蛋白修饰。

这些文章描述了一种之前不曾知晓的细胞状态“F-class”1。在表观基因组水平。从F-class到iPS细胞的转化是与DNA甲基化和组蛋白修饰的整体变化相关联的，zui初抑制性的染色质标记丢失，接着DNA甲基化发生改变，这似乎锁定了细胞的新状态。“这些细胞失去并忘记了它们的身份，并寻找如何发育成新细胞的线索，”Nagy说。

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